达泊西汀（Dapoxetine）R319140杂质异常批次案例分析

引言：本期分享一例由于工艺变更引起的达泊西汀（Dapoxetine）R319140杂质（QCS货号：RM-D162405）异常批次案例分析。

达泊西汀（INN Dapoxetine，商品名 Priligy 必利劲），是快速起效选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，最早由美国礼来公司开发，已通过中国、芬兰、瑞典、葡萄牙、奥地利、意大利、西班牙等国的审批。

鉴于进口药品注册标准对质量研究的指导作用，结合盐酸达泊西汀片（必力劲）进口注册标准（注册号JX20150184，图1），我中心对标准中提到的五个代码杂质进行了合成开发。该项目涉及杂质代码分别为R320404，R320036，R316940，R319137，R319140（对应QCS货号：RM-D162401，RM-D122404，RM-D162406，RM-D162404，RM-D162405）。

图1：进口药品注册标准代码杂质信息

来源：国家食品药品监督管理总局进口药品注册标准（注册号JX20150184）

本期分享一例由于工艺变更引起的编号R319140杂质（QCS货号：RM-D162405）的质量售后问题。

图2：注册标准编号R319140杂质结构式（QCS货号：RM-D162405）

该产品是盐酸达泊西汀项目的明星产品经过多次生产销售，然而QCS标准物质研究中心对该产品生产工艺进行改进时出现了异常质量反馈。本文将对RM-D162405产品的研发进行详细的介绍。

图3：RM-D162405 (R319140)产品合成路线

（来源：QCS标准品研制中心合成技术部）

该产品制备过程中生成关键中间体苯乙烯基联萘酚3，随后烷基化及官能团修饰即可得到RM-D162405产品。为了实现反应产率的提升和工艺的环保升级，本中心在产品生产过程中不断进行产品优化。针对RM-D162405产品，本中心尝试关键中间体与氯代结构6直接进行烷基化得到目标产品，对其合成路线进行优化。研究发现在使用碱性条件下将结构3和6混合后将得到与目标分子量相符的结构，最终经色谱纯化得到批次为17269的终产品RM-D162405。

图4：RM-D162405 (R319140)产品中间体合成尝试

（来源：QCS标准品研制中心合成技术部）

该产品最终以目标结构甲酸盐形式进行交付并通过核磁共振氢谱检测获得以下数据：

图5：RM-D162405产品17269批次核磁共振图谱

（溶剂DMSO-d6，来源：QCS标准品研制中心分析技术部）

分析检测数据可以发现该批次产品核磁共振氢谱中质子个数与目标结构相符，芳香区及N-二甲基数量及位于与目标结构相符，然而其化学位移处于6-2ppm区域的信号处于异常状态。由于该批次产品最终形态为甲酸盐形式可能会与文献报道盐酸盐形式存在差异，然而将本批次产品盐型转化至盐酸盐后，该17269批次的RM-D162405 (R319140)杂质核磁初步检测数据和理论数据依旧存在差异。

与此同时我中心接到客户反馈，在使用进口注册标准方法进行验证过程中该批次产品液相出峰时间（RT）及相对保留时间（RRT）数据与文件出现差异。

对该批次产品，以进口注册标准方法检测其RRT数据为1.40，然而RM-D162405 (R319140)产品在进口注册标准中标注RRT数据为1.59。同时该17269批次产品与工艺改进前的批次留样进行批次间对比发现两批次产品液相定位不符。因此结合核磁共振数据及液相差异可以认定工艺变更引起了17269批次产品的质量问题。针对此次质量问题我中心高度重视，立即组织科研人员对工艺进行复核并紧急安排原工艺进行复产。新得到编号为20618批次的产品后随即对该产品进行检测，使用原工艺得到的产品其核磁共振数据与历史数据相符。进一步通过文献核磁数据对比及进口注册标准方法验证，复产批次产品的RRT与文件相符，该产品最终通过了客户的验收。（感兴趣的用户可联系小编获取正确产品小样及核磁原始数据包）

（经工艺复核发现更改的反应条件下中间体结构发生了异构和重排，欢迎联系小编获取详细资料）

图6：RM-D162405产品20618批次+盐酸达泊西汀液相色谱图

（来源：QCS标准品研制中心分析技术部）

图7：RM-D162405产品20618批次核磁共振图谱

（来源：QCS标准品研制中心分析技术部）

未解之谜：

结合盐酸达泊西汀合成工艺及反应中可能存在的副反应，我研制中心对代码杂质R319137（RM-D162404）和R319140 (RM-D162405)进行了理论分析和工艺验证。经确认两个杂质应当存在于以下合成工艺中并通过以下可能机理产生：

图8：盐酸达泊西汀合成路线1及杂质R319137（RM-D162404）和R319140 (RM-D162405)产生机理

然而对盐酸达泊西汀合成工艺进一步研究发现：杂质R319137（RM-D162404）和R319140 (RM-D162405)是一个在不同合成工艺中广泛存在的杂质。例如我研制中心在工艺研究中发现，达泊西汀的另一条合成工艺中也会产生杂质R319137（RM-D162404）和R319140 (RM-D162405)，该工艺路线如下图所示。但是基于反应机理分析，目前尚未得到该工艺中杂质产生路径及原因。对于这个“未解之谜”各位读者及用户是否可以帮我们解答呢？

图9：盐酸达泊西汀合成路线2

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