杂质的合理控制应基于多种因素，包括患者人群、日剂量、给药途径以及给药周期。杂质合理控制的最基本原则就是考虑其安全因素。

根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)，当满足下述一个或多个条件时，可以认为该杂质的控制限度是合理的：

1、对比参比制剂(RLD)：当杂质实际观察水平以及控制限度未超出FDA已经批准的人用制剂杂质实际观察水平；

2、杂质是代谢产物：当杂质本身是原料药在动物和/或人体内重要的代谢产物时；

3、当杂质实际观察水平以及控制限度有充分合理的科学文献支持时；

4、当杂质实际观察水平以及控制限度未超过通过体外遗传毒性比较研究得到的正确评估限度时。

一、有机杂质分析的一般考虑

二、原料药合成工艺选择

基于杂质水平的工艺优选，避开专利；创新风险；一般3-4步，避免一类溶剂，毒性试剂及基因毒性杂质，芳香族硝基化合物，烷基氯化物，甲磺酸酯类。

三、起始原料控制和中间体的质量控制

起始原料重点评价内容

1、选择的合理性；明确其来源（生产单位）；

2、对供应商的资质、生产与质控体系等进行审计，保证供应商按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系中生产；

3、制备工艺（明确主要中间体、所用溶剂、试剂、催化剂等）；

4、质量标准（必要时应明确标准依据）；

5、检验报告 COA；起始原料的延伸核查；

6、起始原料的来源，合成工艺，质量标准（含检测方法）作为生产工艺信息表的附件进行提交。

四、起始原料引入的杂质

1、根据制备工艺，对外购起始原料可能引入的杂质进行全面的分析和检测

2、分析起始原料引入杂质在后续工艺步骤中的去向/清除情况，结合后续 中间体中控实测数据的积累；

3、合理制定起始原料引入杂质的质控策略(源头控制，过程控制，或在终产品中继续关注)；

4、通常这类杂质的结构与主成分类似，可随主成分一同进行后续的化学反应，且理化性质也可能与主成分比较接近，后续工艺步骤对其清除能力相对其他杂质来说比较有限，在原料药产品中残留的可能性也较大。

五、质量标准建立的依据

药品的安全性 Safety，药品的药效 Efficacy ，药品质量控制 （Control），ICH 指南 要求和药典期望值；工艺能力，分析的误差范围（绝对误差和相对误差）

六、质量标准建立的数据基础

1.相关研发的批数据

2.进口注册标准和药典标准及要求

3.工艺放大和验证数据

4.加速试验和长期稳定些试验数据

5.对工艺的充分了解和分析方法的准确度、精密度数据

仿制药：不能有大于原研药未做安全性评估的杂质

七、原料药 API杂质研究的主要问题

1.仅分析起始原料和中间体，缺少副产物和降解产物，粗品和母液的分离效果；

2.强降解试验破坏过少或过度；主峰纯度，降解平衡；降解途径；

3.方法学验证不完整，校正因子不研究，未关注无紫外吸收的物质；反应的副产物

4.对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量

八、原料药 API杂质研究的注意事项

原料药中的工艺杂质不大于原研制剂中的相应杂质，降解杂质需低于制剂，保证做成制剂后的杂质在有效期内不高于原研制剂；

对原研制剂的杂质进行分析，大于鉴定限度的杂质应进行定性研究，确定其结构。

非特定杂质应符合杂质研究指导原则对鉴定限度的规定（0.10%或0.05%）

已知杂质的校正因子（响应因子）

常用的杂质定量方式：杂质对照品法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、峰面积归一法等。校正因子的研究对于选择合适定量方式，准确定量杂质具有重要意义。

校正因子的测定需要用到特定杂质及主成分的标准物质，这些标准物质应具备量值准确的特点，符合标准物质（对照品）的相关要求。

九、制剂杂质研究的注意事项

有关物质的对比研究：要求是自制品的杂质种类和含量不多于原研制剂。

①通过强降解试验了解两者的降解途径与降解产物是否有差异

②通过有关物质的测定研究两者杂质谱的异同，种类和数量的对比研究。

两者一致，提示两者的处方工艺在有关物质层面一致；

两者不一致，应首先优化工艺、处方使之达到一致。

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文章内容源于：吴四清华腾制药药学院院长