杂质，我是这样理解的，只要不是API，都是杂质。

为什么研究杂质？因为杂质会影响原料药的质量，进而影响药品的安全性。传统意义上的杂质主要是指有机杂质，现在的杂质泛指一切非原料药物质，如无机盐、溶残、元素杂质、晶型杂质等。有些杂质是无害的，如原料药成盐工艺中多余的Na离子（可能以氯化钠形式存在），但不能因为他无害就否认他是杂质这一事实；有些杂质毒性很大（不仅仅是遗传毒性杂质，还包括非遗传毒性的致癌物等高毒性杂质），其控制限度很低，可能需要单独进行监控；有些杂质研发者容易忽视，如副产物产生易挥发溶剂、溶剂引入的杂质等；有些杂质慢慢的引起了研发者的注意，如晶型杂质，需要定性或定量研究，并定入质量标准（15版中国药典已有指导原则）；有些杂质还没有引起人们的注意，或缺乏有力的检测手段，如气体杂质（全氟丙烷致盲事件）……

对于杂质研究，有很多人持抵触心理，认为“充分”研究没有必要，杂质研究就是“无底洞”，只要保证产品纯度好就足够了；也有专家从专业角度阐述了杂质研究的“度”，认为没有必要过分的去研究杂质，杂质是原研厂家设置的“障碍”和“门槛”。总之，杂质研究只是一种形式，一种大家心照不宣的形式。

个人觉得杂质有确定性和不确定性的特点，并带有很深的时代特征。确定性是因为杂质的产生是按照一定的科学规律产生的，研发者可以根据反应机理预测可能会产生哪些杂质；不确定性是因为人们没有完全掌握这些科学规律，可能会产生一些未知的、无法预测的杂质。杂质的研究也受到检测设备和科学认知很大程度上的影响，很难想象没有HPLC的时代应该怎样检测有关物质。在检测设备较为发达、科学技术迅猛发展的当代，杂质的充分研究是大势所趋，不适应时代，就会被时代所淘汰。

鄙人认为杂质应充分研究，并且越全面、越充分越好。原因有三：

1.影响药品安全的主要因素就是杂质，为了确保药品安全，杂质必须要充分研究。

2.不充分研究杂质，就无法证明产品中没有杂质，并且无法证明检测方法能够将杂质检出。

3.杂质情况复杂，尤其是高毒性杂质在很低的限度（可能低至几个ppm）就会对人体造成严重伤害，需要对这些杂质充分研究并控制。

那么问题来了，应该怎样研究杂质？

说到杂质研究，首先想到的就是杂质谱。没错，杂质研究已经进入了杂质谱新时代。要注意这个“谱”的理解，就好像一个家族的家谱，每个杂质应该处于什么位置、扮演什么角色、它的上一代是什么……在工艺中，就是所有可能产生的杂质，包括起始物料引入、中间体残留、副产物、副产物参与反应生成的副产物等，这些杂质关系错综复杂，共同构成了针对某一合成工艺的杂质谱，杂质谱可能会因工艺某一细微的改变而发生变化。

杂质谱概念将潜在杂质提高到了非常重要的位置。这也是目前制药研发者思维分歧最大的地方。“潜在”的意思是可能出现的，而实际检测结果没有发现（未检出）。要充分理解“没有”这个词，“有”还是“没有”是根据检测结果来判定的。“没有”并不是实际上没有，这与很多因素有关，如检测器的灵敏度有高有低，可能实际上含量很小、检测不出来，也有可能是杂质含量较高但在当前检测波长下响应值很低、导致未检出。目前比较公认的潜在杂质的定义是将低于报告限的杂质称作潜在杂质（ICH Q3a），那么报告限（0.05%，500ppm）就是一个很关键的阈值。假如某一高毒性杂质（如某遗传毒性杂质，计算后限度0.001%）低于报告限，将其作为未知杂质而不去研究控制的话，那么就是致命的。

杂质谱是由工艺决定的，反应路线、反应条件、后处理方法的变化可能均会导致杂质谱的改变。单从杂质谱角度讲，与原研路线一致有很大的优势，能够最大程度上的保证与原研杂质谱的吻合，这会为后期的杂质研究工作节省很多工作量。当然也可以为了避开专利采用新路线，或许生产成本、生产周期较原研相比占较大的优势，但杂质研究需要重点关注，尤其是需要对杂质毒性进行充分评估，原研针对其生产工艺所制备出的原料药已经进行了充分的临床研究，仿制药不进行临床试验，由于杂质谱的不同，可能某些未被关注的高毒性杂质会导致很严重的后果，这种情况的风险是很高的。

杂质谱确定后，下一步就需要对杂质谱中的杂质进行安全性评估，以确定杂质的控制限度。杂质谱中的杂质数量是非常惊人的，尤其是反应步骤越长，杂质个数越多，基本上成倍数增长。一个3~4步的反应，大概就有不低于30个杂质（不是绝对，跟反应类型、底物等很多因素有关）。这么多杂质，如果都制备出来去做毒理实验，代价太大了，而且对杂质的纯度和数量也有要求。有没有一种既简单又科学的方法呢？答案是肯定的，这也是目前比较公认的方法---软件评估。

ICH M7中提出了在CTD资料中应该包括对杂质毒性的软件评估结果，并提供其杂质分类的依据。目前大多数研发者采用的是“警示结构”的方式，这种方法很简单，但是局限性很大，有些带有警示结构的化合物不一定是高毒性化合物，也有一些高毒性化合物是不带有这些常见警示结构的。软件评估是采用较为科学和系统的方式进行的毒性评估，评估结果更为准确，且更具有说服力。目前市面上有很多这种类型的软件，其主要分为两大类，一类是经验软件，另外一类是QSAR软件，二者结合使用能够使评估结果更准确。笔者向大家推荐一款比较好用并且免费的QSAR软件，是OECD发布的QSAR Toolbox，该软件通过服务器与数据库对接，能够调用毒性数据库，采用交叉对照或趋势分析的方式对目标化合物进行毒性预测，并生成预测报告。

在完成了杂质安全性评估后，根据杂质的毒性采用合理的限度进行控制。这里多说一句，如果预测杂质为阳性，能不用TTC控制尽量不用TTC控制，这个限度太严了，推荐采用化学物质分类系统进行交叉对照（如ICH M7中所阐述的单官能团烷烃卤代物，这也是一类很常见、很容易产生的副产物）。杂质的控制策略这里就不多说了，仁者见仁智者见智，要保证的是每一个控制限度都要有理论和数据的支持。但要注意的是，不是所有研究的杂质都要定入标准，定入标准的杂质越多，企业未来的负担就越大。进行充分的研究后，对每个杂质是否定入标准需要有充分的说明和依据。

最终，针对每一个杂质，建立该杂质的杂质档案，具体包括杂质的安全性评估报告、杂质的产生途径、杂质的去除途径、杂质的制备方法、杂质限度制定依据、杂质的结构确证图谱等，这样，杂质研究就完成了。

PS：药品是一类很特殊的商品，它是治病救人的，安全有效是药品不变的主题。作为一个原料药研发者来说，我们有义务把好安全的大门，认认真真、踏踏实实的做研发，以积极的心态应对目前医药行业的大改革，做一个不忘初心的制药人！

转载于：蒲公英