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药品杂质研究一些问题的解答

发布时间：2020-12-04

起始原料中的未知杂质限度制定方式是否与原料药相同，含量大于多少的杂质需要定性研究？

起始物料限度可以和原料不同。至于含量大于多少，需要做定性研究，目前并没有严格的法规要求（如其他朋友有相关信息，欢迎联系我），做定性研究的目的是为了明确杂质的转载和清除方式。建议大于0.2-0.5%及以上的杂质，进行定性研究，明确清除及转载过程，也和反应路线的长短有关，以及该物料在哪一步参与反应，不能一概而论，需要具体案例具体分析；

在做化药复方制剂药学研究，双波长三成份，有关物质统计应该采用哪种方法合适？

建议把杂质归属到每个主成分，根据每个组分的日摄入量规定未知单杂的限度，或者参照权威国药典；部分无法归属的杂质，建议统一按复方制剂中含量最低的组分，按照ICH Q3B的限度进行研究和制定限度。

原料药的起始原料大于0.15%的未知杂质是不是要阐述和追踪该杂质的去除？或者说起始原料未知杂质标准可以更宽些，只要生产验证能够获得与原研质量一致的原料药就可以了？

起始物料的杂质是可以很宽，没有要求；重点是能说明起始物料杂质的去向，如果杂质较多，研究工作繁重，一般大于0.2-0.5%的杂质都是需要说明清除去向的；研究的重点要放在API的检测方法对于起始物料中大于0.2-0.5%的杂质的检出能力或对于其转化产物的检出能力；

请问工艺验证连续三批，如何理解？如果我要做产品A的工艺验证（首次做），能先生产一批，中间插入其他品种的生产，后面再做A的其他两批，这样算是连续三批吗？

不建议这样哈！这个问题我不太确定，欢迎有实际经验的朋友回复。

起始物料和一般中间体大于0.15%的都要研究，但是很多时候杂质太小又没办法做大没办法分析出结构，其实也就算了。如果是最后中间体应该是我们一定要努力去研究这种大于0.15%又比较小的杂质，最后实在研究不出来就努力控制在较低水平。成品的话就一定需要研究了。

关于起始物料，中间体未知杂质（大于0.15%）研究的问题，最重要的需要先明确该杂质是否可以发生转载，如果不会发生转载，明确API的检测方法是否可以检测该杂质，如果可以，按相对保留时间定位作为特定杂质控制即可。如果可以发生转载，明确转载产物是否在API中可控，如果可以，按相对保留时间定位作为特定杂质控制即可。至于能否发生转载，需要大家在研究中仔细观察和设计试验去验证。

影响因素试验，强制降解试验做法有什么区别吗？可以只做一种吗？

有明确的区别，建议在看看讲义课件，不可以只做一种。

之前接触过一些关于质谱的讲座，说是可以用质谱来研究样品中的某些已知杂质，以证明样品中未检出该杂质。而不用合成该杂质，这样真的可以吗？这样的话我怎么证明这个杂质在我的质谱条件下可以分离，并存在这个杂质的话可被检出？

这种是基于杂质和API和其他杂质对照品有类似的结构去开展的。在杂质对照品合成困难的情况下，不失为一种可行的做法。质谱对于是否分离是没有要求的，不分离同样可以检测该杂质是否可能存在。

举例原料药的大生产拟定批量是100kg，但是我想用混批的方式以得到一个更大的批量（200kg），这个混批的工艺验证怎么做？假定最后一共2个批量（100kg和200kg），这两个批量都需要进行稳定性试验吗？

通过混批做更大的批量是可以的，混批的工艺验证我不太确定，但主要应该是混合均匀性的问题。哪些批次需要开展稳定性，根据注册需要开展。

稳定性试验中各个时间点的样品都需要按照质量标准全检吗？不需要的话具体哪些指标必须检测？

不需要，主要检测可能发生变化的指标。比如固体制剂的重金属，原料的溶剂残留等不太可能增加的指标，可以安排末月检测。当然需要具体问题评估后确定。

上述仅代表个人的一些观点，欢迎大家多交流。

文章转载于：潜沉药研