2019年国庆期间，FDA因为上海医工院拒绝接受检查给与警告：FDA原计划于2018年11月29日至12月4日，对位于上海浦东区哥白尼路285号的上海医药工业研究院进行例行的检查和药品批准前现场检查。但是上海医药工业研究院却在2018年12月4日以书面形式回复FDA中国办公室拒绝这一已预先宣布的检查。

事后，上海医工院发布声明解释说：表示此事事出有因，声明显示，FDA之所以要求对上海医工院进行现场检查，是因为国内有关企业将上海医工院出具的测试图谱纳入其产品的放行报告，但上海医工院对此并不知情，且未与上述企业签署相关协议，因此不适合接受检查。

在2019年10月，FDA发布指南《Identification of Manufacturing Establishments in Applications Submitted to CBER and CDER-Questions and Answers》对于企业向FDA申报药品申请中，具体需要提交哪些设施信息进行了具体规定和指引。

笔者不揣冒昧，对此指南文件进行快速翻译，期望可以为国内企业申报工作有所帮助和促进。下面是对FDA的这个指南文件要点的翻译和介绍。

这份文件包括三部分，分别是：介绍、背景信息和问答部分。其中，问答部分又包括：涉及Form FDA 356h的问答、模块3的问答、一般性质的问答。

背景信息部分

FDA经常收到关于在申请(模块3)和FDA 356h表格中包含生产设施信息的期望的问题。在某些情况下，这种不清晰导致FDA收到的申请中包含无关信息、错位信息(例如FDA审查人员不容易查询)，或缺少信息。这些问题会导致评估过程的延迟，在某些情况下，还会导致不必要的IR、RTF和RTR操作。本指南提供了关于在申请中设施信息放置的详细建议。

问题和答复部分

说明：为了读者阅读，下面编号序列采用FDA指南原来的编号序列。

III.问答

FDA 356h表格相关问答

1. FDA 356h表格中的设施信息中应该包括哪些?

原始NDA、ANDA和BLA的申请、修订、治疗作用相关补充、CMC补充以及这些提交类型的重新提交，申请人应在FDA 356h表格中包括所有药品和药品的生产、包装和控制场所的完整信息。这应该包括:

o 拟用于商业用途的所有制剂(中控物料和最终产品)的生产(包括内包装、包装和贴签场所)和测试场所(包括稳定性测试场所)。与原料药和制剂相关的稳定性测试信息应包含在模块3中(见下文)。

o 拟用于商业用途的所有中间体(执行ICH Q7指南中（2016年9月）所描述的操作)和最终原料药的生产和测试场所。其中包括灭菌和微粉化场所。

o 对于组合产品，拟用于商业用途的生产联合包装的组成部分或单一实体组合产品或药物-设备组合产品的设施。这包括最终的设备设施和进行设计控制活动的设施，包括设备组成部分的验证和确认。有关组合产品的详细信息，请参阅cGMP规范有关组合产品的指南(2017年1月)。

o 在做出处置决定前用于保存或储存原料药、中间物料和商业药品待验的所有设施，包括单独储存稳定性样品的任何设施。

2. 应在FDA 356h表格中列出模块2和模块3中的所有设施吗?

不用。不影响或不涉及商业控制策略的设施不需要在表格FDA 356h中列出。有关这些设施的例子，请参阅模块3问答中的问题1。

3.在提交修订或补充申请时，FDA 356h表格的设施栏中应标识哪些设施?

提交的文件应包括现有设施的完整信息以及对先前提交的设施信息的任何变更。如果申请人正在添加新设施或移除以前提交的设施，则应将此信息记录在FDA 356h表格中，并随修订或补充申请一并提交。应勾选适当的选项方框:

待申请状态:申请中引入新设施。

激活状态:申请已经批准并使用的。

非激活状态:根据申请批准用于生产药物，但目前未被使用。

撤回:从当前、等待期、原始或补充提交中撤回的任何设施。

4. 如果取消了一个设施，应该如何修改FDA 356h表格?

如果在增加设施的申请（如原始或补充）获得批准之前撤销了未经批准的设施，或者根据21 CFR 314.70或601.12的规定，先前批准的设施已在批准后通知中撤销，则设施应保留在FDA 356H表格中，并勾选"撤销"选框。对于修订申请，从第一次修订开始，通知FDA该设施将被撤销，以及所有随后的修订，直到申请被撤回或批准为止。在随后的补充申请中，撤销的设施应中从清单中删除。

5. 对于组合产品，应该列出设备组成部分的生产商吗?

是的。对于组合产品，拟用于商业产品处理的任何成品装置组成部分的生产设施应列于FDA 356h表格中。这包括根据21 CFR 820.30设备组成部分进行设计控制活动的设施，包括验证和确认。此外， FDA 356h表格应列出生产该组合产品的设施。

6. 是否应该为给定的设施提供FDA工厂识别码(FEI编号)和数据通用编号系统(DUNS)编号?如果是，如何获得FEI编号和DUNS编号，或者如何查看设施是否已经获得这些识别编号?

拥有一个FEI号和DUNS号将有助于申请过程和设施登记。

FDA需要用FEI编号来处理申请评估的设施评估部分。

《食品、药品和化妆品法》第510条规定，每一项初始和年度药品注册均应包括唯一设施标识符(UFI) (21 U.S.C. 360(b)、(c)和(i)))。FDA对药物机构的首选UFI是DUNS码，由Dun & bradstreet分配和管理。

21 CFR 207.21(a)规定"注册人必须在开始生产、重新包装、重新贴签或回收药品后的5个自然日内对国内的每个工厂进行注册。"

21 CFR 207.21(b)规定，"注册人必须在每一个国外工厂注册后，才能将该工厂生产、重新包装、重新贴标签或回收的药品进口或提供进口到美国"。

FDA建议在注册时，所有者或经营者获得一个FEI编号。虽然没有FEI编号可能会妨碍对你的申请中包含的设施信息进行评估的时间表，但你不应该因为没有FEI编号而延迟提交申请。相反，您应该尽快请求一个FEI 编号。

要获取与GDUFA相关设施的FEI编号，请发送电子邮件至fdagdufafeirest@fda.hhs.gov。

要获取PDUFA或BSUFA相关设施的FEI编号，请发送电子邮件pdufabsufafeirequest@fda.hhs.gov.

您的电子邮件应包括以下数据点：

（a）主题：外国或国内FEI请求（公司名称）

（b）开展活动地点的公司法定名称

（c）进行活动地点的公司地址

（d）公司联系人（姓名、电子邮件、电话号码）

（e）公司将参与的有关药品的活动（生产、贴签、测试等）

（f）已知药品（原料药、成品药、中间体）

（g）在fda注册（如果是，包括注册号）

注：FEI编号是特定于设施的标识符。因此，如果某个设施已经分配了一个FEI编号（通过注册任何商品、GDUFA、PDUFA、BSUFA等），则您不应要求该位置的第二个FEI编号。

要获得DUNS号码：

o 可以通过Dun&Bradstreet的网站获取或修改Duns编号：

https://www.dnb.com/solutions/government/duns-number-request-guide.html

o 要查找或验证先前获得的FEI或DUNS编号，请访问FDA的药品注册网站：

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drls/default.cfm

7. 如果一个设施列在FDA 356h表格或申请的其他地方，它会收取用户费用吗?

FDA 356h表格与用户收费的分配无关。设施所执行的功能决定了用户收费的评估，而不是将设施包括在FDA 356h表格中决定的。

如果您对用户收费评估有任何疑问，请查看针对相关用户收费计划的各种指南:GDUFA、PDUFA、MDUFA和BsUFA.

注:对于PDUFA和BsUFA的申请，自2017年10月1日起，NDAs和BLAs中提及的生产设施/场所不再收取用户费用。

模块3相关问答

1. 应该在模块3中列出哪些设施信息?

模块3应包含FDA 356h表格中列出的所有设施，以及支持申请中产生的数据的研发、生产和测试场所。这包括生产或测试任何批次产品的设施。

模块3应包含FDA 356h表格中列出的所有设施，以及支持申请中产生的数据的研发、生产和测试场所。这包括生产或测试任何批次产品的设施。

模块3还应包含执行控制策略相关功能的检测实验室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。这包括生成放行数据的测试场所、支持申请的稳定性测试场所以及商业的测试场所。

只适用于组合产品:

o 提供所有生产设施的详细清单;现场发生的活动(如组装灌装、灭菌、检测等);以及现场有哪些组成部分(例如，只有药物，只有设备，药物和设备都有)。对于每个至少有两个不同组成部分生产操作(例如，药品和设备)的工厂，根据21 CFR 4.4(a)确定在现场建立哪个CGMP操作系统。

o 对于需要遵循21 CFR第4部分要求的单一实体或联合包装组合产品，每个制造设施需要确定建立了哪种CGMP操作系统方法。

o 如果CGMP操作系统符合21 CFR 4.4(b)，确定选择的方法(即21 CFR 4.4(b)(1) 所涉及的完全符合21 CFR 211和附加的21 CFR 820条款，或21 CFR 4.4(b)(2) 所涉及的完全符合21 CFR 820和附加的 CFR 211条款)。

模块3还应包含执行控制策略相关功能的检测实验室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。这包括生成放行数据的测试场所、支持申请的稳定性测试场所以及商业的测试场所。

只适用于组合产品:

o 提供所有生产设施的详细清单;现场发生的活动(如组装灌装、灭菌、检测等);以及现场有哪些组成部分(例如，只有药物，只有设备，药物和设备都有)。对于每个至少有两个不同组成部分生产操作(例如，药品和设备)的工厂，根据21 CFR 4.4(a)确定在现场建立哪个CGMP操作系统。

o 对于需要遵循21 CFR第4部分要求的单一实体或联合包装组合产品，每个制造设施需要确定建立了哪种CGMP操作系统方法。

o 如果CGMP操作系统符合21 CFR 4.4(b)，确定选择的方法(即21 CFR 4.4(b)(1) 所涉及的完全符合21 CFR 211和附加的21 CFR 820条款，或21 CFR 4.4(b)(2) 所涉及的完全符合21 CFR 820和附加的 CFR 211条款)。

2. 应该在哪里列出模块3中的设备?

所有生产和控制场所应在模块3的原料药(3.2.S.2.1)或制剂(3.2.P.3.1)部分。如果你不确定是否应包括该场所，请将其添加到模块3。如果你不知道该场所是否应该列在原料药或制剂部分，请列在你认为是最适用的部分。未能在申请中列出生产设施或将设施列在不正确的区域（即3.2.S.2.1和3.2.P.3.1除外）可能导致审查期延长。

3.应该将设施信息整合到申请模块3的各个部分吗?

是的。为了方便FDA的评估和检查规划过程，主管当局建议您在模块3的相关章节的开头以表格格式清楚地标识与您的申请相关的所有设施。我们还建议您在模块2中每个相关部分的开头部分包括这个汇总表。

FDA还建议在执行生产功能的地方包括完整的机构名称和机构地址。包括FEI编号和每个设施的具体生产操作和职责，包括测试类型和药物主文件(DMF)编号(如适用)。

此外，FDA建议您提供现场联系人的姓名和头衔，包括他们的电话号码、传真号码和电子邮件地址。

每一设施应在提交时准备接受检查。如果设施没有准备好接受检查，请说明设备何时准备好接受检查。

如果您决定使用表格格式，FDA建议您使用下面的格式。

4. 如果利用一家公司来开发分析方法，应该在申请中列出这些设施吗?

是的。这些公司的信息应在申请的模块3中提供。

一般性质的问答

1. 如果DMF在上市许可申请中被引用，应该在NDA/ANDA申请中列出与DMF相关的设施吗?

是的。DMF中包含的设施信息应通过引用适当地包含在FDA 356H表格和申请的模块3中（视情况而定）。建议在申请中放置DMF设施信息的逻辑与不属于DMF的任何其他设施的逻辑相同(请参阅FDA 356H表格问答中的问题1：包含在FDA 356H表格中的设施信息以及模块3问答中的问题1：包含在模块3中的设施信息。) FDA将考虑DMF中列出的所有设施适用于参考的NDA或ANDA申请，除非DMF授权书（LOA）明确规定只有某些设施用于参考的申请。

DMF授权书（LOA），它允许FDA审查DMF并允许被授权方(即，提交申请或另一个DMF的公司或个人)将DMF中的信息引用到申请或另一个DMF中作为参考，应说明哪些设施将用于商业生产。如果LOA指定了哪些设施将用于商业生产，那么只有这些设施应该在FDA 356h表格以及申请的模块3中列出。如果没有明确指出，NDA/ANDA所引用的DMF可能是物料的潜在来源的所有设施都应该在申请中列出。

如果设施包括在申请人的FDA 356h表格中，那么在DMF修订中提交的设施撤销也应在FDA 356h表格中提交，作为参考 (参见FDA 356h表格问答中的问题4)。