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抗心衰药-盐酸伊伐布雷定企业都研究了哪些杂质？

发布时间：2023-05-31

引言：今天分享一个比较小众的药物-盐酸伊伐布雷定的杂质研究，之所以分享这个品种，主要是因为其标准收录的杂质比较多，且这些杂质的合成与分析都存在一定的难度。在正文中我们将对该系列杂质研究中存在的难点进行详细的阐述。

盐酸伊伐布雷定片（Ivabradine hydrochloride仿制药，商品名 Corlentor 可兰特），用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAII- IV级慢性心力衰竭患者，与标准治疗β-受体阻碍滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻碍滞剂的治疗。是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，2012欧洲ESC心衰指南明确指出伊伐布雷定显著提高心衰患者生活质量。

目前QCS官网上总共收录了盐酸伊伐布雷定杂质共计74个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表），我中心参照盐酸伊伐布雷定片制剂标准（标准号：JX20120088），对标准中收录的代码杂质以及USP官网收录的杂质进行了液相色谱定位研究（具体的杂质结构式见图6），具体的标准方法和混合进样液相色谱结果如图1和图2：

图1：进口注册标准色谱条件

数据来源：QCS标准物质研发中心

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图2：标准色谱条件下的混合进样图

数据来源：QCS标准物质研发中心

以上混合进样数据是参照进口注册标准系统适用性方法下的标准色谱图（图3），以求重现。

图3：标准中系统适用性试验图谱

来源：进口注册标准：JX20120088

从图2和图3，大部分杂质跟标准中的系统适用性图谱是吻合的，但是也可以看到其中Y1016跟标准色谱图存在明显的差异。由于杂质A，杂质Y1016和RRT=0.53三个峰保留时间差别较小，所以在进一步的确认研究中中心研究员将这三个杂质和API混合进样。可以看到在进一步色谱验证中，以上杂质分离度良好，详见图4：

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图4：杂质A,杂质Y1016和RRT=0.53与API混合进样图

数据来源：QCS标准物质研发中心

现将进口注册标准和USP收录杂质的对应关系分享如下（图5）

图5：进口标准中杂质代码和USP杂质名称对应关系

数据来源：QCS标准物质研发中心

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图6:相关产品结构式信息

数据来源：QCS标准物质研发中心

如果是细心的读者可能已经发现，在进口注册标准检测结果中Y1016杂质为双峰，从结构方面分析也可以看出产品为非对映异构体混合物，反相体系下出双峰也合理。但是本次研究的色谱结果中Y1016杂质结果为单峰（图4）。

分析其原因，我们认为是来源于色谱柱差异。由于进口标准中色谱柱（C16）的特殊性，QCS研发中心在本次研究中选用了有细微差别的（WondaSil C18 Superb 4.6 * 250 mm ,5μm）色谱柱进行研究，这可能是造成差异的原因。对Y1016杂质结构进行进一步分析可以看到，Y1016为含两个手性中心的非对映异构体混合物组分，但是Y1016手心中心相距较远且是开链分子缺乏刚性。此类非对映异构体在常规色谱条件下差异不明显，对分离条件存在较大挑战。由于色谱柱差异，当前色谱条件对Y1016非对映异构体区分较差，该色谱柱未能良好重现进口注册标准结果。因此为解决该问题我们进一步使用了对手性异构体具有更好分辨效果的手性色谱系统进行进一步的研究。

对于杂质Y1016，两个手性中心分别为手性羟基和手性四元环结构。其中手性四元环结构来源于商业可得的光学纯（S）-构型原料，羟基单元则来源于对酮羰基得还原，得到（R）-和（S）-两个手性羟基混合物。因此研发中心采用了对手性异构体更为敏感的手性色谱柱对其进行了确认。可以看到在原有色谱条件下无法有效区分的Y1016杂质在手性色谱条件下则展现出良好的区分效果，每个色谱峰的质谱结果也与分子量相符,具体的手型检测数据如图7：

图7：杂质Y1016手性检测图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

杂质Y1016具体的核磁和ms解析数据如图8：

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图8：杂质Y1016结构解析报告

数据来源：QCS标准物质研发中心

与杂质Y1016结构类似，伊伐布雷定有多个包含不同手性中心构型的杂质都会出现类似的情况（例如Y597）。由于常规色谱柱和色谱条件的差异，缺乏刚性结构的非对映异构体混合物或仅存在极小结构差异的组分能存在区分不明显的问题，建议使用手性色谱柱进行研究。QCS研发中心配备有手性检测设备，常备不同类型手性色谱柱，可以完成对手性研究的需求。如果有遇到类似问题的客户可以跟我们一起探讨和交流，让我们一起努力解决药物生产、研究中的问题。严把质量关，让老百姓用上放心好药。

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