近年来，无论是“一致性评价”还是“4+7”带量采购，国家要将仿制药做大做强的决心，超级坚定！在通过多个政策的发布实施，以及督促企业进一步客观实际的控制仿制药质量及价格的同时，药监部门也在努力均衡着上市品种的分布状态，以满足临床所需。如今天要说的这个品种，抗HIV药物~阿扎那韦，全球销售额属重磅炸弹级别，且具有明显的治疗效果，但直至今日，国内尚无注册申报！

1.药审中心CDE~通知引导

前不久，国家药审中心CDE发布了《第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》，公布了7个品种“截至2018年10月前，国内化合物专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的国外已上市且具有明确临床价值”。其中，用于治疗和预防艾滋病的抗HIV药物硫酸阿扎那韦中国化合物专利到期日为2017/4/14，中国化合物专利号为CN1082508C；列入7品种表格首位，尚无注册申请，值得关注。

图1：《第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》通知

2.药物信息简介

硫酸阿扎那韦（AtazanavirSulfate），是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，与其它抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV-1感染，由瑞士Novartis公司研制，之后授权给BMS。2003年6月获美国FDA批准上市，2003年12月获日本PMDA批准，2004年3月获欧洲EMA批准，商品名为Reyataz?。剂型为口服胶囊，3个规格分别为150mg、200mg或300mg。

图2：硫酸阿扎那韦~化学结构

3.全球销售数据统计

从全球销售数据来看，硫酸阿扎那韦算得上重磅炸弹级别药物，2007年其销售额已超过10亿美元，不过，历年销售数据整体趋于10~20亿之间，峰值在15亿美元附近浮动，并无大幅度增长趋势，详情见下图。

图3：Reyataz?~历年销售数据统计

4.国内注册信息

最初于美国注册上市的硫酸阿扎那韦，原研在我国已获批进口；最早的承办日期为2004年12月，申报企业为“百时美施贵宝（中国）投资有限公司”，且于2005年5月获批进口；再之后，分别于2010年、2012年、2013年申请过补充；至今，国内对于该品种尚无申报注册的仿制企业。

表1：硫酸阿扎那韦国内注册申报情况

5.合成信息

由于上市已有很长一段时间，对于硫酸阿扎那韦的合成研究，已有多个专利及文献对其进行报道，其中，下述合成路线批产量报道达公斤级，可供参考。

图4：硫酸阿扎那韦（合成路线之一）

6.同类药物总体发展情况

自1995年，该类药物沙奎那韦被FDA批准上市以来，已有多个HIV-1蛋白酶抑制剂被应用于临床。结构上看，除Tipranavir为非拟肽类外，其余均为拟肽类蛋白酶抑制剂。

2000年以前上市的HIV-1蛋白酶抑制剂，通常称之为第1代HIV-1蛋白酶抑制剂，在治疗艾滋病中取得了一定的效果，但由于病毒的耐药性和药物本身生物利用度低等特点，已经逐渐退出市场。

2000年以后上市的HIV-1蛋白酶抑制剂，通常称之为第2代HIV-1蛋白酶抑制剂，其对临床上已经发现的绝大部分耐药性突变毒株有很好的抑制活性，抗耐药性和生物利用度较第1代抑制剂有明显的改善。结构及部分信息见下图。

图5：已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂

7.同类药物国内注册情况

通过逐个查询，国内药企对于以上HIV-1蛋白酶抑制剂的仿制，注册申报数量较多的品种为茚地那韦；该品种拿到生产批件的企业有浙江华海、厦门迈克、河南天方、东北制药、齐鲁制药。总体承办日期及办理状态见下图。

图6：茚地那韦~国内注册申报情况

8.小结

通过上述查询发现，国内企业对于HIV-1蛋白酶抑制剂的仿制开发状态，相对于肿瘤、内分泌等领域，热度相对不高，除原研外，国内注册申报企业“少且集中”！在CDE发布的《第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》7个品种之一，另一个HIV-1蛋白酶抑制剂替拉那韦，也是其中之一。虽然，国内药企对于该类药物的创新及仿制的热情均相对较低，但现实情况却是，我国艾滋病患者在与日俱增......而从这一点却又同时说明，国家的引导是多么的重要！