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如何提高拉唑类药品稳定性

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常听到研发人员提到“奥美拉唑肠溶胶囊”,可能由于名称含有肠溶胶囊的缘故,我们有时容易被误导或以为该产品中使用是肠溶材料包衣的肠溶胶囊。相信较多研发人员都知道,实际上奥美拉唑肠溶胶囊是将药物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient, API)“包肠溶衣形成肠溶微丸,再填入普通空心硬胶囊”的方式制备而成。

那么奥美拉唑肠溶胶囊为什么需要包肠溶微丸?填入空心胶囊中,是明胶胶囊还是非明胶胶囊较佳?是否有一定的制剂原则可供参考?这些问题在拉唑类产品开发时常讨论到的,也许客户还需要收集数据来讨论哪种胶囊更合适。

这就需要根据“拉唑类”产品特性来分析。我们熟知的各种拉唑类产品,如奥美拉唑、埃索美拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑产品都属于质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors , PPIs) , 如表1。

 

表1:国内质子泵抑制剂分布

药品名称 商品名 原研企业 剂型 国产批文数量
奥美拉唑 洛赛克 阿斯利康 片/胶囊 303
兰索拉唑 达克普隆 武田 片/胶囊 87
泮托拉唑 潘妥洛克 安达制药 安达制药 147
雷贝拉唑 波利特 卫材 片/胶囊 22
埃索美拉唑 耐信 阿斯利康 片/胶囊 2重庆莱美
艾普拉唑 壹丽安 - 2(丽珠集团独家产品)

 

消化性溃疡年复发率高达70% 以上,因上班族工作忙、不良生活习惯等等更容易加重胃溃疡严重程度。该类药物是目前治疗消化性溃疡最常用药物,能高效减少胃酸分泌,快速治愈溃疡。根据米内网数据显示,在抗酸药及治疗消化性溃疡和胃肠胀气用药的亚类中,前5位产品均为质子泵抑制剂,其中奥美拉唑的市场份额最大,占41.90%。

技术上来说,质子泵抑制剂(PPIs)药物有两大非常明显特点,1)对湿度敏感,2)酸性条件中不稳定,故导致药物容易发生降解。在酸性环境与中性环境下稳定性数据对比如下,见表2。不难发现酸性条件下药物非常快就分解了,而中性环境下药物比较稳定。如何减少酸性环境对药物影响呢?所以在该类药物研发过程中,将药物包衣制成肠溶微丸,避免药物在胃酸环境下分解。

 

表2: 3种拉唑稳定性数据

环境 Omeprazole奥美拉唑 Lansoprazole兰索拉唑 Lansoprazole兰索拉唑
pH 2 105 sec(秒) 85 sec(秒) 195 sec(秒)
pH 7 23 hour(小时) 13 hours(小时) 39 hours(小时)

即使包成肠溶微丸后的拉唑类产品还存在稳定性问题。以奥美拉唑为例,将奥美拉唑微丸装入明胶胶囊,在长期储存过程中,发现药物降解比较快。在不同湿度下,奥美拉唑分解速度有所不同。随着湿度升高,分解越快。

  • 25度/RH 50% 相对湿度:1年内药物稳定
  • 25度/RH 65% 相对湿度:3个月内药物稳定
  • 25度/RH 80% 相对湿度:2个星期内药物稳定
*药物稳定的定义是指药物分解不超过1.5%

 

 

以上数据表明拉唑类成分对湿度非常敏感。大型跨国公司数年前通过控制环境湿度,使用干燥剂、除去部分胶囊水分和增加包装级别,提高拉唑类产品药物稳定性。但制剂过程复杂,增加干燥过程成本,而且还会出现明胶胶囊脆碎。其中明胶胶囊(13-16%)水分含量还对药物稳定有些影响。他们也一直再寻找更佳的制剂解决方案。

有没有可能使用非明胶胶囊的低水分特点,及韧性更好特点来提高PPI类药品长期稳定性及明胶胶囊脆碎问题呢?目前市场数据显示,在国内外制药工业界较多制药企业仿制拉唑类产品,熟知拉唑类对水分敏感这一事实。为了解决该问题,较多企业已经启动由明胶胶囊到Vcaps®Plus的切换。基于3大理由促进该切换:

  • 节省成本,无需干燥空心胶囊
  • 减少API暴露在湿度中,减少药物降解,提高稳定性及货架期
  • 在HPDE瓶或玻璃瓶中使用干燥剂,不会导致脆碎,提供消费者满意度

从上市产品来看,国外大型制药企业及仿制药企业已经上市了HPMC胶囊的拉唑类产品,其中奥美拉唑胶囊,埃索美拉唑胶囊、右兰索拉唑胶囊等。附上一家仿制药公司的奥美拉唑胶囊两种剂量(10mg, 20mg)参考,其药品说明资料明确告知使用HPMC(Vcaps®Plus)胶囊。 国内制药企业也开始相同的故事,在制药研发中利用“质量源于设计”(QbD)方式,在仿制药立项初期就使用低水分胶囊壳来解决该问题。比较有趣的是,在中国北方某个活跃的研发机构一位资深研发经理,非常熟悉拉唑类特性,也在开发数个该类项目,但对于明胶胶囊的水分会影响药物稳定性几乎没有考虑。据悉,他不了解有这类低水分的胶囊存在,之后得知Vcaps®Plus的特点,能提高药物稳定性,非常愿意尝试该胶囊。

总体看来,Vcaps®Plus是拉唑类产品的最合适空心胶囊选择,能提高药物质量,对消费者用药受益良多。随着拉唑类仿制项目的增加,势必会进一步增进与制药企业研发部交流,讨论该类胶囊产品研发,这已是制药行业非明胶业务发展趋势之一。