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化学药物研究和评价药学常见问题

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化学药物研究和评价药学常见问题

1、对已有国家标准的药品,如申请人对该标准进行了完善,并获得注册标准,请问上市后其它部门(如药检所不知道该注册标准),如何执行?
答:对已有国家标准的药品,申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善;上市后,其它部门(如药检所)可以根据品种的文号,查询该品种执行的是国家标准还是注册标准,如执行注册标准,药检部门可通过一定方式得到该质量标准。当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、有关物质检查时,辅料在HPLC图谱中有峰,按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1%,有关物质的限度为1.0%,若用辅料空白进行扣除时,是扣辅料峰保留时间相同的峰?还是扣除空白辅料峰的面积?
答:应该扣除空白辅料峰的面积。此种方法适用性较差,最好进一步完善方法,避免辅料的干扰。
3、对于国外尚处于I期临床阶段的新药,其质量标准往往只对含量进行规定,而对有关物质等其它项目均无规定。(1)对这类情况下的新药,在我国申请I期和临床试验的批准,CDE如何评价其质量标准?(2)只有一批样品是否可以?
答:国外尚处于I期临床阶段的新药,其质量标准并不只对含量进行规定,对有关物质则进行更加全面的研究。国内对这类新药的质量标准,在批准I期和临床试验的时候,在保证质量可控、安全可控的前提下,有些问题是可以在临床期间完善的,但对于与安全性相关的指标(有关物质、有机残留、杂质检查等),在批准临床前必需做到安全、可控。只进行含量研究是不可行的。 
    
鉴于与国外研究相比,目前国内相关方面的研究明显不足,在进行质量研究时,应至少采用三批样品进行研究。 
4、某一原料药标准规定,含量〉96%,有关物质(TLC法)不大于8%,现在仿制过程中拟改为HPLC法测定,含量〉96%,有关物质(HPLC法)是否必需不大于4%;或更宽?制剂过程中有关物质有可能增加,其有关物质可否放宽?
答:若在仿制过程中原料药拟改为HPLC法测定,含量〉96%,有关物质(HPLC法)应该不大于4%;该限度不能随意放宽,应以规范的质量对比研究为依据,以确定其限度。制剂的有关物质应根据被仿品种的有关物质和自身产品长期稳定性试验数据进行确定,一般其杂质数量和总量均不能多于被仿制药。

5、请介绍新抗生素标准品标化方法。
答:请咨询该专业相关专家(如中检所相关部门)
62005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法,对相对保留时间提出了要求,主要目的是什么?
答:2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法,并对相对保留时间提出了要求,目的在于对已知杂质进行控制,与辅料等其它色谱峰区分开,更好的控制质量。
7、仿制原料时,无法买到被仿品时,被仿品可否从市售制剂中提取?
答:一般可以,但其意义有限。如果此原料药为难溶性药物,就可能存在多晶型现象,如用不同溶剂从制剂中提取的原料药的物理性质可能存在差异。
82005版药典收载的原料品种,溶媒法、冻干法制备的产品为同一标准,若市售无冻干原料,可否用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比?
答:因工艺的差异,两者在质量上有一定不同,如溶媒法提取的原料的有机残留物会与冻干法制备原料不同,一般应采用冻干原料进行质量对比;若市售无冻干原料,采用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比,其意义有限,应该进行相关的药学研究。
9、对于已有国家标准的化学药,在原标准中已有含量、有关物质等的限度和方法,根据什么条件来判断是否还需要进行方法学验证?
答:虽然已有国家标准的化学药,其含量、有关物质等在原标准已有规定,但是因采用的合成路线、处方工艺、辅料等的不同,使得方法的物质基础不同,因此仍应进行方法学验证工作。
10、在注册申报6类药品时,若中检所暂无该品对照品出售,是否会要求申请人同时申报注册对照品?
答:在注册申报6类药品时,若中检所暂无该品对照品出售,申请人应同时提供注册对照品的纯化方法和对照品的质量标准。
11、如临床研究结束后需对处方工艺进行调整,应进一步进行哪些研究?
答:对于口服固体制剂,如果处方工艺调整变化不大,一般来说应进行新旧处方的体外研究,如溶出度、释放度研究等,在多种(一般至少为三种)条件下进行溶出/释放的对比研究,如新旧处方的溶出/释放行为均相当,则可不做其他进一步要求;如处方工艺调整变化较大,或者是缓控释制剂的一些关键调整(如骨架材料的调整)则除了体外研究,还应进行新旧处方的生物等效性研究,根据两处方是否生物等效来判断处方工艺调整的合理性。
对于注射制剂,如为均相体系,则一般处方工艺的调整基本上是为了提高产品的质量,此时应注意新旧处方的质量研究方面和稳定性方面的差异,如对新处方工艺产品的有关物质进行研究以确定有关物质种类和量的改变情况,如研究结果显示两者无明显差别或新处方工艺产品有一定的质量提高,安全性有保证,则可不做其他进一步要求;如研究结果显示新处方工艺产品质量偏低,则不能认可处方工艺的调整。如注射制剂为复杂体系,如脂质体等,考虑到新旧处方工艺产品在吸收、组织分布等方面都可能有所不同,就需进行两产品的药代对比研究,根据结果判断处方工艺调整是否合理。
对于局部应用制剂,如为局部应用局部起效制剂,则应提供相应体内外资料证实调整处方工艺没有造成疗效的降低,必要时可能需要进一步进行新处方工艺药品的临床试验;如为局部应用全身起效制剂,则应进行两产品的药代对比研究以判断处方工艺调整是否合理。
12、化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证?这是必须的还是建议?最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱,而中间体一般没有,如对中间体进行结构确证,需做光谱分析中的哪些能说明问题?
答:在打通合成路线的阶段,为验证每步反应是否成功,研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度,对反应得到的中间体进行必要的结构确证。在此所说的必要的结构确证是指我们要根据该步反应的目的选择结构确证的方法,例如,某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基,则在验证该反应是否成功时,只需做一个红外图谱,即可达到目的。这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的,但注册申报资料中没有明确要求报送,除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。至于哪些分析能说明问题,已在昨天的讲座中做了详细的说明:需根据该中间体结构特征、文献资料等情况选择针对性强的分析方法。

13、结构确证时买不到对照品怎么办?
答:对此问题我们一定要牢固树立这样一种观念:结构确证用对照品并非确证结构时所必须的,有对照品只是能减少我们结构确证研究的工作量及难度。因此,没有对照品时,我们只需根据结构确证的一般原则:在全面分析所需确证结构的化合物结构特征的基础上,结合其制备工艺、文献数据等已有的研究信息,选择针对性强的分析方法,同样可以确证该化合物的结构。
14、新产品上市后,在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度,在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗?是不是质量标准的修订只能更严?
答:有关物质的限度应有安全性的依据,也就是说只有在安全性有保障的前提下,才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度,因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验(包括临床前和临床试验),证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性,才可以调整有关物质的限度。
15、研制已有国家标准的复方制剂,国家标准中没有订入有关物质检查项,复方中两个成分的有关物质检查方法分别为HPLC法和TLC法,在进行质量研究时,是否一定要找出一种方法,比如HPLC法,来同时测定两种成分的有关物质?分别采用HPLC法和TLC法来研究控制各自的有关物质是否可行?
答:首先,国家标准中没有订入有关物质检查项,研制单位在进行此类品种的质量研究时就应自己建立有关物质的检查方法。对复方制剂,可以采用一种方法同时研究控制全部的有关物质,也可以采用两种或多种方法分别研究控制有关物质,关键是采用的方法可行,可以对有关物质进行有效的控制。
16、研制已有国家标准的药物,在质量研究的方法学验证方面与新药相比是否可以简化或免做?
答:研制已有国家标准的药物,在方法学验证方面与新药相比可以简化,不能免做,具体可参考方法再验证的内容。
17、已有国家标准注射剂的质量标准中未制订内毒素限值,是否必须做细菌内毒素研究?同一品种不同的质量标准中内毒素的限值不同,如何确定合理的内毒素限值?
答:对于静脉用注射剂,必须对产品中的细菌内毒素进行研究,并在质量标准中规定内毒素限值。关于同一品种不同的质量标准中内毒素限值不同的问题,研制单位应根据说明书中的用法用量(最大用量)及人体最大内毒素耐受量进行计算,确定质量标准中内毒素限值。

18请详细介绍一下新药对照品的标化方法?研制已有国家标准药品,如果中检所没有该对照品,是否可以仿制?
答:关于对照品的问题,《药品注册管理办法》中明确规定,注册申请人在申报生产的同时,将对照品报送中国药品生物制品检定所,由其进行标化分发。也就是说,上市后药品检验的对照品应购自中检所。如果对照品暂时未买到,仍然可以研制已有国家标准药品。至于新药研发过程中所用的对照品,应由专业人员进行制备并标化。外购的对照品,应有来源,并应明确对照品的适用范围。
19、新产品上市后,在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度,在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗?是不是质量标准的修订只能更严?
答:关于有关物质限度的问题,有关物质的限度应有安全性的依据,也就是说只有在安全性有保障的前提下,才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度,因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验(包括临床前和临床试验),证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性,才可以调整有关物质的限度。